程昕然教授：怡培生长激素治疗矮小症的临床研究进展

2025-08-13 15:24
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编者按：2025年6月26日 - 28日，由四川省妇幼保健协会主办，儿童青少年体重管理分会协办的“四川省妇幼保健协会第一次儿童青少年体重管理分会学术会议”在四川成都隆重召开。会议围绕儿童青少年肥胖、生长发育等领域，展开了深入交流与探讨。

6月27日上午，成都市妇女儿童中心医院程昕然教授以“怡培生长激素治疗矮小症的临床研究进展”为专题，系统讲解了儿童生长激素缺乏症的诊疗现状，并介绍了近期上市的Y型聚乙二醇长效生长激素——怡培生长激素的产品特性，及其在临床研究中的疗效和安全性数据，为矮小症儿童的治疗提供了新选择。

一、生长激素缺乏症概述

生长激素缺乏症（GHD）是由于下丘脑-垂体功能障碍导致生长激素（GH）合成或分泌不足，或由于GH结构异常或受体缺陷导致生长发育及代谢障碍的内分泌疾病。特发性GHD是儿童GHD最常见的病因，约占41% - 57.9%。

GH治疗可以显著改善GHD儿童的成年身高。短效GH需长期每日注射，导致依从性欠佳，多项研究表明，依从性更佳的患儿可获得更优的疗效，包括身高标准差积分（Ht SDS）、生长速率（GV）、胰岛素样生长因子-1标准差评分（IGF-1 SDS）等。

一项横断面研究表明，每周注射比每天注射方案更受青睐，较低频率的注射可能会提高患者对GH治疗的依从性。一项荟萃分析也证实了接受长效GH治疗的患者依从性显著更高。

自1958年首次使用垂体GH治疗儿童矮小症以来，GH治疗的适应证逐渐拓展，并且随着技术变革，实现了从短效GH迭代为长效GH的重大进展。近年来，多款长效GH制剂在全球获批上市，其技术和推荐剂量各不相同，但3期临床研究均达到与短效GH非劣效的终点。

二、新一代长效生长激素：怡培生长激素

聚乙二醇化（PEG）技术从首次应用于药物至今已有30多年的历史，Y型PEG修饰的长效干扰素在病毒性肝炎领域已应用近10年，疗效及安全性均得到验证。2025年5月27日，Y型PEG修饰的长效生长激素——怡培生长激素注射液在我国获批上市。

怡培生长激素是全球唯一Y型PEG修饰的长效生长激素，这一结构专利已覆盖全球40余个国家和地区，属于治疗用生物制品1类，其技术具有多重优势：

● 长效结构更稳定，显著延长半衰期：Y型PEG结构的两条支链分别通过碳氮键和酰胺键与母核进行连接，U型PEG结构的两条支链均通过氨基甲酸酯键连接到母核，在化学键中，碳氮键和酰胺键的稳定性均强于氨基甲酸酯键。因此，怡培生长激素的PEG结构稳定性更好，可显著延长药物的半衰期。

● 更高活性位点修饰，生物学活性更高：Y型PEG修饰位点距离GH与GH受体结合的位点更远，对GH的空间结构影响更小，更能保留GH本身的生物学活性。

● 成分更安全，工艺更安全：怡培生长激素不添加任何防腐剂成分，药物成分安全，并且在生产过程中使用真核酵母表达系统，更接近天然蛋白，因此免疫原性较低。

三、怡培生长激素在儿童生长激素缺乏症中的临床研究进展

2期临床：12周达稳态，多次给药无明显药物蓄积

怡培生长激素多次给药后，在12周已达到体内药物浓度的稳态，且无明显药物蓄积。各剂量组的IGF-1 SDS水平均可维持在-2~+2的安全范围内。

3期临床：怡培生长激素0.14 mg/kg/w与短效GH 0.1 IU/kg/d的疗效和安全性相似

这项多中心、开放、随机对照3期研究在GHD患儿中对比了怡培生长激素（0.14 mg/kg/w）与短效GH（0.1 IU/kg/d）的疗效和安全性。相比于其他长效生长激素，怡培生长激素纳入的患儿特征更贴近真实世界。

治疗期间，两组在各个访视点的GV和HTSDS均相似。第52周时，怡培生长激素的生长速率非劣于短效GH，并且怡培生长激素周剂量仅为短效GH相当周剂量的57%。进一步亚组分析，发现基线GH峰值>7 μg/L的患儿比例达47.1%，这部分患儿对GH治疗的敏感性相对较低，更符合真实世界患者的情况，这些患儿经过52周怡培生长激素治疗，生长速率明显改善，也能达到9.44 cm/y，与对照组相当。此外，怡培生长激素治疗期间，IGF-1 SDS高于+2的比例仅为3.08%，提示安全性良好。两组的安全性相似，怡培生长激素与短效GH相比未增加骨龄进展相关风险。