星博学术 | 精子不仅是生育的投资方，还为生育提供启动资金？研究揭示精子表达的mRNA对胚胎发育起关键作用；

“精子是男性遗传物质的携带者，其对于生殖的作用主要在于为受精卵提供父系DNA”这一长期以来的信条，随着近期一篇题为“Sperm-carried IGF2: towards the discovery of a spark contributing to embryo growth and development”研究论文的发布，似乎正在受到挑战。该研究揭示，精子IGF2基因表达的mRNA在生育过程中对胚胎的发育潜力具有重要影响。也就是说，该研究认为：男性在生殖中不只是仅仅提供父源DNA的工具人，还通过表达mRNA为胚胎的正常发育提供了重要保障。

背景知识

1、精子细胞同样具有基因表达，生成精子mRNA的能力。

众所周知，精子是一种特化的生殖细胞。一方面，通过两次减数分裂，精子的细胞形态与普通体细胞差异巨大，导致其仅携带了一半的父源DNA，并丧失了大部分的细胞器；另一方面，精子细胞核中的组蛋白大量被鱼精蛋白取代，进而与DNA结合形成更加致密的结构以保护精子DNA，并抑制精子DNA的表达。但近年来，逐渐有研究发现，精子DNA的表达虽然被大量抑制，但仍有部分基因能够被正常地转录并形成mRNA，其中就包括胰岛素样生长因子2基因（IGF2，insulin-like growth factor 2）。

2、IGF2是对胚胎发育调控具有重要意义的父源表达印记基因。

印记基因（imprinted gene），是指在生殖细胞形成过程中被打上 “印记”的基因（这种印记通常是通过DNA甲基化、乙酰化等表观遗传修饰实现），导致该基因的同源染色体仅父源或母源等位基因能够被正常转录形成mRNA。

人类 IGF2 基因位于第11号染色体短臂（11p15.5），该区域是胚胎发育相关基因的富集区。同时，该基因在脊椎动物中高度保守，从鱼类到哺乳动物的基因序列、结构及功能均具有较强相似性，提示其在物种进化中承担核心生理作用。并且，IGF2 是典型的父源表达印记基因（胚胎中仅表达来自父亲的 IGF2 等位基因，母亲的等位基因因表观遗传修饰而沉默）。

内容提要

1、精子IGF2基因的mRNA表达量越高，精卵结合后胚胎发育速度越快，且该过程与女性因素无关。

本研究共纳入了16对因男性不育或不明原因不孕不育而进行辅助生殖治疗的夫妇。研究团队检测了扳机日当天获取精液里IGF2基因的mRNA含量，随后通过延时摄影技术实时监测培养箱里的胚胎发育情况。

研究发现，精子表达的mRNA越多，胚胎分裂越快，且该过程仅与精子IGF2基因的mRNA表达量相关，不受女方年龄、BMI、卵巢功能甚至卵子本身质量的影响。

2、IGF2 mRNA指数与受精卵发育潜力密切相关，或将成为胚胎早期发育潜力的重要预测指标。

为了进一步量化精子IGF2基因mRNA的表达量与临床结局的相关性，研究团队提出了“IGF2 mRNA指数（IGF2 mRNA index）”的概念，该指数是指用持家基因（housekeeping genes）β-actin的mRNA 表达水平标准化后的IGF2 mRNA表达水平，具体计算方法为：IGF2 mRNA index=（IGF2 mRNA/β-actin mRNA）× 100。在本研究中，所有受精后第5天正常发育为囊的胚胎中，精子的IGF2 mRNA指数均＞4.9。进一步的ROC曲线分析发现，“IGF2 mRNA指数”作为囊胚形成率的预测准确率高达71.6%，远高于传统预测指标。

在之后的临床实践中，这16对夫妻均移植了两枚囊胚，其中7例发生了着床，6例观察到了临床妊娠（看到了胎心胎芽）。之后，1例发生了流产，其余5例都成功分娩。而在这例流产夫妇中，男方的精子IGF2 mRNA指数是全组最低的，仅为1.30。

3、动物研究进一步证实精子的IGF2基因表达而非胚胎的IGF2基因表达是胚胎发育的关键因素。

考虑到虽然精子会表达IGF2基因，但精卵结合后胚胎同样会表达IGF2基因。因此，为了搞清楚到底是精子的IGF2基因表达还是胚胎的IGF2基因表达才是胚胎发育潜力的关键因素，研究团队通过卵母细胞诱导建立了孤雌的小鼠胚胎（仅包含母源染色体的胚胎，该胚胎自身无法表达IGF2基因）。通过给孤雌小鼠注射外源性的精子IGF2 mRNA后发现，与不注射外源性精子IGF2 mRNA的对照组相比，这些注射了IGF2 mRNA的胚胎，有65个基因表达变得异常活跃，36个基因的表达显著下调，且这些基因都与控制胚胎密切相关。这充分说明精子的IGF2 mRNA确实是指挥胚胎发育的总监，而不是胚胎自身产生的IGF2。

综上所述，该研究揭示了一个重要观点：精子在生殖过程中，既是生育的“投资方”，为受精卵提供父源DNA；同时精子也是携带了“足够的启动资金” 的联合创始人，通过IGF2基因表达的mRNA促进胚胎正常发育。因此，缺乏关键“资金”（精子IGF2 mRNA），胚胎早期就可能会运转不良，即精子mRNA表达量不足（至少是IGF2基因的表达量不足）可能是之前尚未发现的不孕不育的重要因素！因此，该研究揭示了精子IGF2 mRNA的巨大临床应用潜力：一方面，精子IGF2 mRNA的表达量具有进一步开发成为精子生育力及胚胎发育潜力衡量指标的重大潜力；另一方面，通过生物工程表达的精子IGF2 mRNA或将能开发成为外源注射用的治疗手段，用于调控受精后发育不良胚胎的正常发育。

《Sperm-carried IGF2: towards the discovery of a spark contributing to embryo growth and development》原文：